鞘氨醇激酶（SphK）是一种依赖ATP的脂质激酶，它起着至关重要的作用，能将鞘氨醇（Sp）催化转化为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）。当细胞内的SphK1过度表达时，它与心血管疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病以及哮喘等多种疾病的发生有密切关系。正因如此，SphK1被视为治疗哮喘等疾病的潜在药物靶点。
鞘脂是一类含有鞘氨醇骨架的两性脂。人体内的鞘酯除了构成细胞膜外，也能作为信号分子调控某些重要的信号通路。重要的鞘酯分子如神经酰胺( Ceramide, Cer)，鞘氨醇(Sphingosine, Sph) 和鞘氨醇-1-磷酸( Sphingosine-1-phosphate, S1P)在调控细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成等众多生物过程中发挥着重要作用。鞘氨醇激酶（sphingosinekinases，SphK），控制鞘酯分子之间的相互转化，维持动态平衡，因而成为了多种疾病的治疗靶标[1]。
图1：Sph与S1P之间的平衡[2]
SphK
SphK是一种高度保守的ATP依赖脂质激酶。目前，在哺乳动物组织中发现SphK1 和SphK2两种亚型，其在酵母和植物中也均有表达。SphK1 和SphK2序列高度同源，但两者在表达、分布、底物特异性以及亚细胞定位上都存在差异。从基因位置来看，SphK1基因位于17号染色体，SphK2基因位于19号染色体[3]；从器官和组织分布来看，SphK1在脾和肺中含量较高，SphK2 在心脏和肝中含量较高；从细胞内分布来看，SphK1主要存在于细胞质，SphK2主要存在于细胞核。
图2：SPHK蛋白结构域[4]
SphK信号通路
鞘磷脂是在真核生物细胞膜中普遍存在的膜脂质，可以被几种生物酶催化反应依次生成Cer、鞘氨醇( Sphingosine, Sph) 和鞘氨醇-1-磷酸( Sphingosine-1-phosphate, S1P) 。SphK能够磷酸化Sph产生S1P，S1P通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用。S1P一方面可作为第一信使，作用于细胞表面的G蛋白偶联受体( S1P Receptors, S1PRs), 起到促进细胞增殖、增加血管生成和抑制细胞凋亡的作用，另一方面, 可通过行使第二信使功能，直接与胞质内TRAF2结合，激活转录因子NF-kB，介导下游生物学效应。已有研究表明，SphK的异常与多种疾病的发生有关，包括心血管疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病和哮喘等[2,5]。因此，开发SphK的靶向药有望治疗以上疾病。
图3:SphK信号通路[2]
SphK抑制剂
SphK的早期抑制剂，包括DHS(Sfingol), DMS(N,N-dimethylsphingosine), TMS(N,N,N‑trimethylsphingosine)等都是基于鞘氨醇的结构研发出来的。这些抑制剂通过与SphK的底物鞘氨醇竞争来抑制SphK1和SphK2的活性。但是，这几种抑制剂都存在易脱靶的问题，会影响其他脂质和蛋白激酶[6]。在2003年发现了四种抑制SphK1和SphK2的活性非脂质小分子：SKI-I； SKI-II; SKI-III; SKI-IV。此外，通过计算机对接筛选 得到的ATP竞争性SphK拮抗剂：MP-A08，其对SphK1和SphK2均有抑制作用[3]。21世纪以来，科学家们更关注于SphK选择性抑制剂。PF-543是目前报道的活性最强的SphK1选择性抑制剂。以下是临床在研的SphK抑制剂。
表1:临床研究中的SphK抑制剂[7]
鞘脂和它们的代谢产物在生物体中是非常关键的活性分子，对细胞的生长、分化和衰老相关的信号传递起着至关重要的作用。鞘氨醇激酶在维护鞘脂代谢的动态平衡中扮演着举足轻重的角色，而目前对于SphK1亚型的研究，特别是其生物学特性和抑制剂方面，已经取得了较为深入的进展。根据德温特专利数据库的查询结果显示，关于SphK1和SphK2抑制剂的公开专利数量尚不足300项，这反映出在该类抑制剂的结构研究和专利保护方面还存在大量的探索空间。因此，设计和开发能够针对SphK1和SphK2的高亲和力且具特异性的拮抗剂，不仅拥有广阔的研究和发展前景，同时也具有极其重要的临床意义。
参考文献:
1.杨皓然, 柴会宁, 刘爱芹,等. SphK1抑制剂的合成研究进展[J]. 化学研究, 2019, 30(4):18.
2.Haddadi N , Lin Y , Simpson A M , et al."Dicing and Splicing" Sphingosine Kinase and Relevance to Cancer[J]. InternationalJournal of Molecular Sciences, 2017, 18(9).
3.杨皓然, 杨新美, 刘爱芹,等. Sphk1拮抗剂的研究进展[J]. 食品与药品, 2019, 21(5):9.
4. Spiegel S , Milstien S . Sphingosine-1-phosphate: anenigmatic signalling lipid[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
5.陈海蛟, 柴会宁, 刘波,等. 鞘氨醇激酶的相关抑制剂研究进展[J]. 化学研究, 2019, 30(3):7.
6.Cao M , Ji C , Zhou Y , et al. Sphingosine kinase inhibitors: A patent review[J].International Journal of Molecular Medicine, 2018.
7.https://clinicaltrials.gov/ct2/home
