编者按：第五届中国长城天坛心脑医学论坛召开在即，杨天伦教授将在大会上做以“高血压药物的时间治疗学在脑卒中预防中的作用”为主题的发言。文中，杨天伦教授从生物节律的概念及影响因素、心血管疾病中的节律性、心血管疾病的节律类型及“清晨危险”、血压类型与靶器官损害的关系、高血压药物时间治疗学的特点、高血压药物时间治疗学的临床应用等六个方面就高血压药物时间治疗学进行了系统的阐述。

一、生物节律的概念及影响因素

地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能——生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。人们一般将生物节律分为三类：近日节律(24小时为一周期)，超日节律(一周期明显短于24小时)，亚日节律(一周期明显长于24小时)。以血压和心率为例，绝大多数正常人在一天24小时中血压呈规律性波动：清晨醒后4-6小时达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨2-3时血压最低。心率变化的总规律是昼高夜低：从睡醒前一小时开始心率逐渐增加，10-12时心率达峰值，然后逐渐回落，但日间保持高值。凌晨3-5时达谷值。

如前所述，节律性是在内环境稳态及自主神经的昼夜节律活动下形成的，除此之外，还认为与下列因素有关：

*自然特征：如年龄、性别，种族等

*外在因素：生活习惯、药物影响等

*神经内分泌系统状态：交感神经系统、RAS系统、血浆皮质激素浓度等

其中，交感神经系统、RAS系统、血浆皮质激素浓度等是影响血压节律的最重要因素，正是交感神经活动的日夜规律使血压的波动呈现出昼高夜低的现象;RAS系统的过度激活导致血管持续收缩、血管炎症、水、钠潴留等，是高血压发病机理中的关键一环;皮质激素的代谢产物-儿茶酚胺是调节血管收缩的又一重要物质，并可影响心脏心律失常阈值。

二、心血管疾病中的节律性

人类疾病也同样具有节律性，就心血管疾病而言，除了我们熟知的冬春季为高发季节外，在一天之中同样存在发病的高峰期和低谷期。研究表明，不论出血性或缺血性脑卒中发病率在一天中均以6:00～12:00为最高，0:00～6:00最低。Goldstein等研究发现，心血管病患者上午6:00～10:00心律失常发生率明显高于一天24小时中的其它时段。Rocco等对具有长期稳定症状的冠心病患者进行ABPM监测发现，这些患者清晨醒后的数小时内心肌缺血发生达到明显的峰值水平。Peckova等的研究表明8:00～11:00及16:00～19:00是院外心脏性猝死发生率最高的两个时段。弗明翰心脏研究及马萨诸塞猝死研究也证实每天7:00～11:00是心脏性猝死发病高峰。

荟萃分析的结果也支持上述结论。在临床上，这种节律变化与冠心病患者清晨易发生急性心肌梗死和猝死等心血管事件相一致。Mittleman等对共包括83929例急性心肌梗死患者的29项关于急性心肌梗死发生节律研究进行荟萃分析显示：以6个小时为一个时间区段，将一天24小时分为4个时间区，晨6时至中午12时发作机率明显增高，与预期的24小时随机平均发作机率相比，发作危险增加40%(P<0.0001)。Mittleman等进行的另一项对包括19390例心源性猝死患者的19项研究的荟萃分析显示：晨6时至中午12时发作机率高，与预期的24小时随机平均发作机率相比，增加29%(p<0.0001)。ElliottWJ等学者对共包括11816例中风患者的世界范围内的31项中风发作节律研究进行荟萃分析显示：晨6时至中午12时发作危险高于预期的24小时随机平均发作机率49%;亚组分析表明：晨6时至9时和晨9时至中午12时是缺血性、出血性中风、一过性脑缺血发作及所有类型中风的发作高峰期。

三、心血管疾病的节律类型及“清晨危险”

总结以上研究，我们可以发现，根据发病高峰时间不同，我们又可以将心血管疾病的节律类型分为以下三种：

*清晨高峰型(以急性冠脉综合征为代表的多数心血管病)

*双高峰型(部分发生心源性猝死的患者)

*无节律型(见于缺血性心脏病心衰等疾病)