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乙肝治疗的新概念3

李晓明主任医师耳鼻咽喉头颈科

中国人民解放军白求恩国际和平医院
三甲

  校门口的冰箱如果校门口没有那台冰箱,小红也许就不会用干扰素治疗了。

  干扰素是这次肝病大会的明星,代表治疗乙肝的新思路,但其实它是一种老药了,早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上,干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物,所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素,感冒的大部分症状,包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。

  那么,人体是如何知道病毒来袭的呢?原来,大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步,流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎不存在双链RNA,于是,双链RNA就像一个信号,让细胞迅速开始大量分泌干扰素,迎接病毒的挑战。

  接下来发生的事情,就众说纷纭了。有人认为,干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶,阻止病毒入侵。还有人认为,干扰素能促进细胞生产更多的MHC(一种蛋白质聚合物),更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面,供免疫细胞识别……总之,关于干扰素的抗病毒机理,目前存在好多种理论。但不管怎样,干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。

  “乙肝病毒很聪明,它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者,“所以我们要人工补充干扰素,调节人体免疫功能,帮助人体抵抗病毒。”

  这道理听上去很充分,但实际操作起来问题就多了。首先,干扰素有很强的“感冒样”副作用;其次,干扰素还会降低病人的血小板,甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状;再次,干扰素并不能直接杀死病毒,它本身只是一种免疫调节剂,必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大,或者对干扰素不敏感,疗效就会大打折扣。

  更要命的是,干扰素是蛋白质,这就决定了它必须冷藏,注射给药,不能口服。而且,干扰素在人体内的代谢速率很快,早期的普通干扰素必须每两天注射一次,这就给病人带来诸多不便。

  “而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家,问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说,“很多病人不能遵医嘱按时注射,因为他们怕被别人知道。所以,当核苷类似物出来的时候,很多病人都放弃了干扰素,转向了这种新药。”

  顾名思义,核苷类似物就是一种和正常核苷(酸)结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与,这种酶是病毒特有的,它的底物就是核苷(酸)。于是,核苷类似物依仗自己的结构相似性,代替了真正的核苷(酸),和逆转录酶结合在一起,终止了正常的逆转录过程,病毒因此也就没法继续复制了。

  拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药,曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜(目前最便宜的一个月只需要400元),基本没有副作用,对绝大部分患者都适用,而且药效显著,在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量,抑制病毒复制。

  更重要的是,拉米夫定是口服药,乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子,她只吃了半年拉米夫定,血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log,也就是10万倍。

  但是,核苷类似物就像抗生素那样,作用机理单一,病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后,血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍,说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久,转氨酶便出现反跳,说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。

  当时尚无新的核苷类似物可供选择,如果小红的病例发生在现在,她可以有两种选择:第一,她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市,除了拉米夫定外,还有阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们的疗效各有不同,抗药性的产生速度不一样,但因为它们的作用原理都是类似的,因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说,小红一旦开始吃药,如果没有发生E抗原的血清学转换,将不得不长期吃药,同时还要担心发生耐药变异的可能。

  第二,她可以重新使用干扰素。但是,像小红这样生活在外地的病人,如果要求她每两天去一次医院,或者每隔一天光顾一次校门口的冷饮店,恐怕都是一件很困难的事情。幸好,科学家们想出了一个解决之道,这就是长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的罗氏制药公司(Roche)最早合成出了聚乙二醇干扰素(Peginterferonalfa-2a,商品名“Pegasys”,中文名“派罗欣”)。其中,聚乙二醇(PEG)是一种无活性的亲水性化合物,罗氏制药公司的技术人员将PEG安装到干扰素分子上,使其分子量更大,吸收更缓慢。由于有了PEG的保护,干扰素与蛋白酶接触的机会更少,代谢速率也比普通干扰素要慢。因此,派罗欣在血液内的浓度比普通干扰素更稳定,半衰期更长,不但疗效更加稳定,副作用小了,而且用药时间可以大大延长,通常每周注射一次就可以了,极大方便了像小红这样的病人。派罗欣早在2004年就进入了中国,最初主要是用来治疗丙肝,但国外已经有人开始把它用于乙肝治疗,因此陈新月决定在小红身上试一试。陈新月说:“派罗欣每针1350元,建议疗程不少于48周,合计7万多元。虽然小红一家的经济条件较好,但这也是不小的费用。另外,并不是每个人都适合用干扰素,干扰素治疗的成功率并不高。如果患者自己认知不好,中途退出或不按时打针的话,更是很难见效。”

  那么,这7万块钱到底该花还是不该花呢?“那要看病人追求的是什么。”陈新月说。

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