免疫治疗爆火的当下，合成致死小分子抑制剂也有春天
——WEE1与TP53——
基于“合成致死“理论的PARP抑制剂（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，PARPi）的成功上市，并在卵巢癌、三阴性乳腺癌等癌种上展示出优异的疗效，让大众对于合成致死疗法开始重视起来，并期冀能够开发出下一款类似PARPi的成功药物。PRMT5/MAT2A抑制剂、WEE1抑制剂，都是潜在的合成致死赛道的黑马，本文主要介绍尚在临床早期的WEE1抑制剂的相关知识。
图1 基于合成致死原理的肿瘤治疗[1]
首先回顾下合成致死（Syntheticlethality）理论，简单说来，就是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。很早就开始尝试利用合成致死理论用于肿瘤治疗，原理很简单：如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞[1]。
原理很简单，但难点在于如何找到合适的合成致死基因，正如 PARP 与 BRCA 的成功发掘，才促进了 PARPi 在 BRCA 突变型肿瘤上的疗效确证。与 WEE1 形成合成致死基因搭档的，则是大名鼎鼎的抑癌基因 TP53。
图2 TP53 与WEE1合成致死效应 [2]
TP53 是人类非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53 基因翻译的 P53 蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的 DNA 受损时，P53 蛋白阻止细胞增殖而停止于 G1/S 期，把损伤修复好后才能进入 G2 期，如不能修复则促进细胞凋亡。在所有恶性肿瘤中，50% 以上会出现该基因的突变，从而导致大多数恶性肿瘤细胞于 G1/S 期检查点存在修复缺陷，复制出错的细胞就会轻松通过 G1 关卡，进入到 G2 期。
图3 WEE1在 G2/M 检查点中作用的示意图 [3]
目前，直接针对抑癌基因 TP53 的药物研发，比直接针对原癌基因，如 EGFR、ALK 的靶向药物研发要艰难的多。现在针对抑癌基因的药物研发，更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点，进行抑制。而 WEE1 就是合理的与 TP53 相搭配的合成致死靶点。
WEE1 是 DNA 损伤修复（DDR）通路相关的一个重要激酶。WEE1 激酶能磷酸化细胞分裂周期基因 (cell division cycle，CDC2)，下调其活性，进而可以调控细胞 G 2 到 M 期的转变并调节细胞有丝分裂。它在染色体浓缩延迟和组蛋白合成中也起到关键作用，与 TP53基因突变存在一定的合成致死效应。
——WEE1抑制剂在研项目汇总——
图4 PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索[4]
目前，临床有多款 WEE1 抑制剂在研，且各种 WEE1 抑制剂与 DNA 损伤 (化疗或放射治疗) 相结合的联合治疗方式已取得了很多进展，如进展最快的 Adavosertib（AZD1775），已在全球布局50余项临床试验，多为联合用药方案。基于此，WEE1 逐渐成为肿瘤治疗中的一个重要靶点。
来源：医药魔方
巧合的是，与 PARPi 在卵巢癌领域所获得的巨大成就相比，作为临床进展最快的 WEE1抑制剂—Adavosertib，在妇瘤领域中的浆液性子宫癌（USC）中也有着不俗的表现。
图5 USC非化疗药物数据对比 [6]
普通化疗对USC疗效较差，近年来，Her-2靶向治疗，抗血管生成药，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合，以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂，在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据 [6]。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件[5~6], 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。
图7 Adavosertib 和ZN-c3 模型数据对比 [7]
据报道，Zentalis 公司开发的ZN-c3的选择性比 AZD1775 更好，并且其可溶性比 AZD1775 高 35 倍，可以减少患者间药物暴露的差异并限制 AZD1775 临床试验中观察到的毒性。有潜力成为 Best in class 的 WEE1 抑制剂[7]，雄心勃勃的Zentalis 计划于 2021 年 Q3 开始联合化疗的 1/2 期卵巢癌和骨肉瘤试验，以及作为子宫浆液性癌单一疗法的 II 期试验。让我们拭目以待其未来的数据。
国内一众企业，在“合成致死“肿瘤治疗领域，多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发，鲜有突破创新者。不过值得一提的是，专注于”合成致死“作用机制药物研发的英派药业，是国内该领域鲜有的突破创新者，利用自主研发的 DNA损伤修复通路平台，开始探索PARP、WEE1等合成致死靶点的药物研发。在研产品包括PARP抑制剂（IMP4297）、WEE1抑制剂（IMP7068）、Hedgehog通路抑制剂（IMP5471）等。
2021年3月10日，英派药业宣布，公司自主研发的Wee1抑制剂（IMP7068）在美国首次人体临床1期研究于近期完成首例受试者给药。
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