来源：药渡Cyber

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Daprodustat（Jesduvroq®，GSK1278863）是全球首个经FDA批准用于治疗慢性肾脏疾病贫血的HIF-PHI缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂，由GlaxoSmithKline（GSK）公司发现和开发。作为一种口服HIF-PHI1/2/3抑制剂，该药于2023年2月1日批准上市，每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病（CDK）引起的贫血。GSK1278863是一种有效的PHD抑制剂，它可以模拟N-草酰甘氨酸的结合，并通过螯合催化铁来阻断底物进入，最终达到治疗的目的。

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促红细胞生成素（EPO）产生减少、红细胞生存时间缩短以及其他降低EPO反应的因素都会导致多种潜在病理（如慢性肾病（CKD））患者产生贫血症状。以超生理浓度的重组人促生成素（rHuEPO）治疗这类疾病，已经被证明是有效的。然而，它并不能改善所有患者的病情，而且有其自身的风险，包括但不局限于心血管并发症。

转录因子缺氧诱导因子HIF1α和HIF2α可以控制缺氧的生理反应，并启动一个增加红细胞生成的程序。HIFα水平通过HIF-脯氨酸羟化酶家族的作用被氧压力调节，而HIF-脯氨酸羟化酶家族标记HIFα，则可以用于蛋白酶体降解。

GSK1278863是一种低纳米摩尔的PHDs-1-3抑制剂，可以稳定细胞系中的HIFα，导致EPO水平的增加。在正常小鼠中，单剂量GSK1278863会诱导循环血浆EPO显著增加，而血浆血管内皮生长因子（VEGF-A）浓度仅轻微增加。GSK1278863在每日一次口服后，会显著增加临床前物种的网状红细胞和红细胞质量参数，并显示出可接受的非临床毒性特征，这些证据支持了它进一步的临床开发。

缺氧诱导因子（HIF）已被证明可以识别许多不同基因中的缺氧反应元件（HREs）。HIF家族包括三种低氧反应蛋白：HIF1α，HIF2α和HIF3α。其中，HIFα蛋白与HIFβ形成异源二聚体后将产生具有转录活性的DNA结合复合物，这对识别过程至关重要。另外，HIFα所调控的基因也具有很大的多样性。但总的来说，HIF失调与多种病理相关，包括心力衰竭，中风，肺部疾病和视网膜损伤等。

在常氧条件下，HIFα会持续被蛋白酶体泛素化和降解（图1）。E3泛素连接酶介导的HIFα降解依赖于与von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白（pVHL）的相互作用。稳定HIFα的氧感应机制涉及一个HIF-脯氨酸羟化酶家族，它在其中起着调节HIFα中保守脯氨酸残基的羟基化、为HIFα -VHL相互作用提供必要识别元件的作用。

PHD是铁和α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶超家族的成员，在重叠但不同的组织表达模式中被发现，并在亚细胞定位上存在差异。虽然PHD亚型之间的功能差异尚不清楚，但小鼠基因敲除研究表明：它们具有不同的功能和表型。在人类中，PHD2的功能突变丧失与家族性红细胞增多症有关。PHD2被发现是常氧条件下HIF-1α水平的主要调节因子，而PHD3被发现是HIF2α的主要调节因子，特别是在缺氧条件下，PHD3的表达远超过PHD2。在贫血症状发生时，由于体内产生EPO的细胞中PHD的相对数量未知，因此不清楚应该抑制哪种PHD或PHD组合才能得到最佳EPO产生的生理反应。所以到目前为止，还没有异构体选择性、2-KG-竞争性的PHD抑制剂的报道。

抑制HIF的因子（FIH）会进一步调节HIF活性。FIH会在C-末端反激活域（C-TAD）的天冬酰胺上羟基化HIFα，并抑制HIFα与其转录辅激活因子p300的结合。在有氧条件下，FIH活性普遍低于PHD，然而，对这些系统在缺氧反应调节中的相互作用研究还在进行当中。

抑制PHD可以稳定HIF，进一步产生HIF控制的基因产物，从而调节EPO。因此，通过抑制PHD和生理水平内源性EPO产生来稳定HIF，可以增加网织红细胞的形成，并在随后蛋白过程种提高红细胞水平，从而缓解贫血、增加血红蛋白和红细胞压积水平、改善氧输送。此外，HIF也将影响铁代谢调节剂，包括肝脏铁调素（hepcidin）。通过抑制PHD和造血作用来降低hepcidin，可能会通过增加肠道对铁的吸收，达到提高口服铁的生物利用度的作用，并允许来自肝脏和巨噬细胞的铁储备得到更好的动员，从而减少或消除接受rHuEPO患者通常需要的补铁需求。

综上，研究者通过设计了一系列新的嘧啶三酮抑制剂来有效抑制PHD。原因在于此类结构可以与催化铁和辅助因子口袋精氨酸残基形成紧密结合的相互作用（图2）。与2-氧葡萄糖酸酯（2- OG）和N-草酰甘氨酸（NOG）相比，GSK1278863将与异喹啉甘氨酸酰胺结合。OG和NOG与异喹啉甘氨酰胺及催化铁渣形成五元螯合物，已经展示出较好的稳定性。基于此，GSK1278863被设计成更优化的结构，能与铁形成六元螯合物，并且所有分子将与辅助因子结合口袋精氨酸残基形成一个保守的盐桥。

经过广泛的效价、选择性和DMPK性质优化后，最终鉴定出GSK1278863。 总而言之，GSK1278863是一种有效的PHD抑制剂，它可以模拟N-草酰甘氨酸的结合，并通过螯合催化铁来阻断底物进入，最终达到治疗的目的。

文献来源

doi: 10.1124/jpet.117.242503