免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的热门领域，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表，已引起国内外数百家药企的竞相布局。但随着PD-1/PD-L1抑制剂临床应用的不断扩大，不但仅有少数患者得到良好治疗，而且还出现耐药性及严重不良反应。因此，急需找到新的靶点来弥补PD-1/PD-L1的不足，TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40等新兴免疫检查点渐渐崭露头角。

在美国的临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Roche公布其TIGIT单克隆抗体的2期临床试验结果，引起广泛关注。而近日BMS与Agenus达成合作协议，以15.6亿美元引进Agenus研发的TIGIT双抗，让TIGIT靶点更加夺目。在国内，君实生物、百济神州等也有相关靶点抗体研发。

那么TIGIT到底是什么？为什么在众多免疫检查点蛋白中它能够脱颖而出，成为业界关注的热点呢？

01 TIGIT是什么？

众所众知，在T细胞表面存在许多重要的因子，他们对T细胞的活化、增殖和分化以及效应功能的发挥具有重要意义。相对于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点而言，TIGIT发现的时间较短，是一个比较新的分子，属于具有免疫抑制功能的细胞表面蛋白。

TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains），也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9。它是一种抑制性受体，属于Ig超家族，具有许多免疫调节蛋白的特征性结构，比如：具有细胞外的免疫球蛋白结构域、I型跨膜结构、胞内的免疫受体酪氨酸抑制/激活基序（ITIM/ITAM）。

02 TIGIT功能轴与配体

TIGIT、CD155（PVR）、CD96、CD226等蛋白结构相似，统称为CD155家族。免疫检查点和它的配体之间一般是一对一或一对多的关系，但是TIGIT与CD226、CD96、CD112、CD155之间保持着一种“多对多”的关系。

TIGIT参与了一个复杂的调控网络，涉及多个受体（如CD96、CD112R）、一个竞争性共刺激受体（CD226）和多个配体（如CD155、CD112）。因此，与CD28/CTLA-4/CD80/CD86通路有一些相似之处，抑制性受体和共刺激受体竞争性地与同一配体结合。

TIGIT、DNAM-1、CD96和CD112R在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达。它们的配体CD155、CD112、CD113和CD111在抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞上表达。TIGIT、CD112R和CD155通过细胞质尾将抑制信号传递至细胞，DNAM-1仍会传递激活信号。人CD96和小鼠CD96均包含ITIM结构域，但人CD96也包含YXXM基序。研究已显示CD96抑制小鼠T细胞和NK细胞，但YXXM基序可能会导致CD96在人和小鼠细胞中传递的信号差异。

Harjunpää, Clinical and Experimental Immunology

TIGIT可能以细胞外在方式，作为CD155的配体或以细胞内在方式通过干扰DNAM-1共刺激或通过直接将抑制信号传递至效应细胞来发挥作用。TIGIT和CD155分别是以同源二聚体的形式存在，然后TIGIT与CD155的同源二聚体再通过分子间相互作用发生结合。

CD155主要在DC细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面表达，在非免疫细胞表面，比如肾、肺、胰腺等组织上也有少量表达。CD112在造血系统细胞和非造血系统细胞表面均广泛表达，但CD113只在非造血系统细胞表面表达。值得注意的是，CD155和CD112在许多恶性肿瘤，如结直肠癌、黑色素瘤表面高表达。

03 TIGIT的表达

TIGIT在多种免疫细胞类型上表达，每种类型可能具有不同的功能。TIGIT由活化的CD8+T和CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞表达，主要表达于T细胞和NK细胞。

TIGIT在调节性T细胞（Tregs），特别是肿瘤浸润性Tregs上的表达增强其免疫抑制功能，并具有间接作用，包括抑制促炎性细胞因子的产生。TIGIT还直接抑制CD8 T细胞的抗肿瘤效应子功能。当TIGIT与其中一种在肿瘤细胞中广泛表达的配体CD155（PVR）或CD112（PVRL2；Nectin 2）相互作用时，表达TIGIT的细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫激活受到抑制。

TIGIT在初始CD45RA+CD4+ T细胞上不表达，当细胞活化后TIGIT表达上调；在静息的记忆性CD45RO+CD4+T细胞表达水平很低，用CD3和CD28抗体活化后表达明显上调，但在活化6天之后TIGIT的表达迅速降低。

04 TIGIT的抑制机制

TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有和适应性免疫：

（1）TIGIT-CD155结合后，表达CD155的树突状细胞（DC）可能具有致耐受性，降低IL-12的产生和IL-10的增加。

（2）TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的肿瘤细胞毒性。TIGIT作用于Tregs，增强免疫抑制功能和稳定性。

（3）TIGIT可以破坏细胞表面的DNAX辅助分子1（DNAM-1）顺式二聚化，从而阻止DNAM-1与CD155的相互作用。TIGIT阻碍CD155介导的CD226活化。

（4）与DNAM-1相比，TIGIT以更高的亲和力结合CD155，因此可能会与DNAM-1竞争而与CD155相互作用。

（5）TIGIT还可以通过其胞质尾直接将抑制信号传递给T细胞和NK细胞。

TIGIT作为一种免疫抑制性受体，从发现至今才短短十几年，但已经作为免疫治疗的靶点进入临床试验。TIGIT是被寄予厚望的新的靶点，与PD-L1联合是未来有前途的抗癌治疗策略，两者可发挥协同抗肿瘤作用。同时由于TIGIT与CD96和CD112R竞争结合其配体，已有多项研究相关靶点与PD-1的组合疗法。因此，TIGIT及其相关因子将会成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点，将会有更多的研究进行。

参考文献

1. Qin, et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Molecular cancer.

2. Harjunpää H, Guillerey C. TIGIT as an emerging immune checkpoint. Clinical & Experimental Immunology.

3. Chauvin J M , Zarour H M . TIGIT in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

4. Manieri N A, Chiang E Y, Grogan J L. TIGIT: a key inhibitor of the cancer immunity cycle. Trends in immunology.

5. Blake, et al.Molecular pathways: targeting CD96 and TIGIT for cancer immunotherapy.Clinical Cancer Research.