疾病控制率高达84.6%！脐血来源的NK、CIK等在实体瘤上的最新进展

夏建川教授

2023-12-05 10:23 广州 | 专注细胞技术只为生命健康

脐带血（CB或UCB）可以作为提取T细胞、NK细胞、树突状细胞的资源平台，用于体外扩增或基因修饰，从而改善细胞免疫疗法。

近年来，脐带血衍生细胞疗法在肿瘤学领域的临床进展有了不少突破，包括NK细胞疗法、T细胞疗法等。

脐血来源的细胞疗法：更安全、便利、扩增性强

与成人外周血（PB）相比，CB的特征是造血干细胞（HSC）和祖细胞的百分比更高，免疫细胞成熟度较低，但保持高增殖能力，免疫耐受性更强，在同种异体环境中使用时需要不太严格的HLA（人类白细胞抗原）匹配。

脐带血（CB）衍生细胞疗法

鉴于CB是FDA（美国食品药品监督管理局）监管的产品，以及其独特的细胞组成，CB可以作为开发现成细胞疗法的现成且安全的起始材料。

此外，在自体免疫细胞治疗当中，一些患者在病情严重时外周血中无法采集到足够的正常免疫细胞，或者自身的免疫细胞的增殖性能力不足等，而来源于脐血的单个核细胞具有更强的“干性”，可以更好地进行增殖分化，便于人工诱导，因此脐带血能很好地解决这一问题。

2个疗程脐血NK细胞治疗后，多发性淋巴结转移消失，肿瘤标志物迅速下降

《Front Immunol》截图

2023年6月30日，发表于《Front Immunol》的一篇文章公布了使用脐带血NK细胞治疗子宫内膜癌的病例报告。

一名52岁的女性患者被诊断为低分化IVB期（T3N2M1）子宫内膜癌，还表现出白血病样反应和治疗前血小板增多症作为副肿瘤综合征。

由于肿瘤已转移到其他器官，此时完全手术切除不可行，同时患者无法耐受化疗的不良反应，化疗停止。进一步评估后，患者的淋巴细胞比例（6.73%）和计数（1413.3个/μL）降低，NK细胞活性极低（78pg/mL）。

CB-NK细胞产品的临床级生产过程，以及治疗和免疫表型监测的时间表

在2022年3月至9月期间，接受了2个疗程的CB-NK细胞免疫治疗，主要是在收集后1小时内将100ml NK细胞产物输注到患者体内，然后连续静脉输注重组人白细胞介素-2，持续4天。

在不同时间点对患者进行放射学评估

第一个周期后，患者获得了部分缓解。她的体力、食欲和睡眠质量都有所改善。CT扫描显示，腹部和盆腔肿块以及不同区域的多个肿大淋巴结显著减少。

PET-CT扫描显示：子宫右侧代谢过多肿块大小减小，与治疗前PET-CT成像相比，子宫代谢和子宫体积明显减少。虽然右股骨头肿块和右10、11肋骨骨转移未变，但骨转移代谢恢复正常。颈部、纵隔、腹膜后和骨盆的多发性淋巴结转移也消失了。

CB-NK细胞处理前后的体能状态评分和血液生化检查结果

两个疗程的CB-NK细胞治疗后，患者的生活质量显著改善，体能状态评分从3降至1，肿瘤标志物HE4和CA125以及血液参数WBC（白细胞）和PLT（血小板）迅速下降，而Hb（血红蛋白）也逐渐增加到正常水平。

重要的是，通过两个疗程的处理，NK细胞活性逐渐增加。在注射CB-NK细胞期间或之后未观察到发烧、呕吐或抽搐等副作用。

13例患者接受脐血来源的DC-CIK治疗，疾病控制率高达84.6%

有科学家发现，将脐带血基因工程化的T细胞产品与疫苗接种策略（如树突状疫苗）结合使用，可以提供具有增强抗肿瘤作用的协同免疫疗法（如DC-CIK）。

在《Onco Targets Ther》上，曾发表过一篇关于脐带血来源的DC-CIK联合化疗治疗胃癌晚期患者的研究。

《Onco Targets Ther》截图

这是一项随机II期研究，纳入了28例患者，对照组（15例）患者单纯化疗，实验组（13例）进行CB-DC-CIK免疫疗法联合化疗。

化疗后，实验组患者每隔1个月接受至少3个周期（3次输注为1个周期）的基于CB-DC-CIK的免疫治疗。

化疗结束后1个月开始第1个周期。在第1-3天，每天1h内经浅静脉输注超过3×10^9个CB-DC-CIK；对照组患者不接受免疫治疗。

患者ORR和DCR的比较

结果显示，实验组ORR（客观缓解率）和DCR（疾病控制率）分别为38.5%和84.6%，化疗组分别为20%和66.7%。

Kaplan-Meier分析患者的OS和DFS

同时，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗可以延长患者的生存时间（OS P=0.0646，DFS P=0.0448）。

治疗后两组患者的T淋巴细胞亚群情况

治疗后，实验组CD4、CD3⁺⁻CD56、CD3CD56细胞亚群及CD4/CD8比值明显高于治疗前（P<0.05），对照组治疗前后比较无显著差异性（P>0.05）。此外，所有这些细胞亚群在接受免疫治疗的患者中明显高于单独接受化疗的患者。

临床前研究：“现货型”的CAR-NK疗法效果显著

《Gastroenterology》截图

2022年4月，刊登在《Gastroenterology》上的一篇文章报告了关于CYTO NK-203（一种新型CAR-NK疗法）的最新临床前研究进展。

CYTO NK-203是一种现成的同种异体CAR-NK细胞疗法，源自脐带血，并具有提高NK细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。

CYTO NK-203试验流程

在人类转移性胰腺癌小鼠模型中，最后一次输注CYTO NK-203后，在小鼠体内持续超过90天，并显著延长了小鼠的存活时间，且未显示出治疗相关毒性。

因此CYTO NK-203的效果显著，这项临床前研究支持该疗法进入人体临床试验。

小结

细胞免疫疗法实现抗癌背后的基本原理是免疫细胞识别和消除恶性转化细胞的能力。

1、脐带血被广泛用作同种异体造血干细胞移植的替代干细胞来源，其丰富的具有抗癌潜力的祖细胞使UB对免疫疗法的开发具有吸引力。

2、已经建立了克服UB细胞数量有限和不成熟的技术。数据表明，与其他来源相比，活化的脐带血衍生细胞可能介导优越的肿瘤杀伤活性。

3、细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞、DC-CIK是源自T淋巴细胞的异质细胞群，以非主要组织相容性复合体（MHC）限制的方式表现出抗癌活性。在有限数量的癌症患者中使用脐带血衍生的CIK细胞的经验，证实了一些临床有效性。

4、自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的CD56+/CD3-淋巴细胞，在癌症监测中起着重要作用。利用脐带血来源的NK细胞的研究证实了该模式的可行性和安全性，并且正在进行进一步的研究，以研究其疗效。

5、急性淋巴细胞白血病患者通过基因工程T细胞疗法（CAR-T）获得了出色的完全缓解率。该方式已针对其他疾病进行了深入测试。脐带血衍生的T细胞可以成功地修饰以表达嵌合抗原受体，并且正在等待临床试验的结果。

6、通用的、符合良好生产规范的“现成”免疫治疗产品可能会在不久的将来上市，从而使细胞免疫治疗具有更广泛的可及性。

参考资料：

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声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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