肺癌 ALK阳性靶向药物有哪些？

ALK融合是非小细胞肺癌的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。ALK阳性在晚期 非小细胞肺癌中的发生率相对较低，占4%-5%。在NSCLC中，ALK阳性通常见于腺癌、年轻、不吸烟/较少吸烟的患者。ALK阳性患者脑转移风险高，约30%诊断时有脑转移。目前针对ALK阳性的上市药物有一代、二代及三代靶向药物。下面针对 ALK靶点的药物做一个全面的总结。

一代ALK-TKI克唑替尼：PROFILE1014研究比较了ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中一线克唑替尼与化疗的疗效，克唑替尼中位PFS较化疗显著改善：10.9个月 vs 7个月，在基线脑转移人群中中位PFS仅9个月。克唑替尼较化疗改善预后，但疗效仍不理想，且血脑屏障穿透率低。常见不良反应为胃肠道反应、肝毒性、血液学毒性、QT间期延长。

二代ALK-TKI塞瑞替尼：ASCEND-4研究比较了一线塞瑞替尼与含铂化疗的疗效，塞瑞替尼较化疗改善PFS，塞瑞替尼一线治疗中位PFS 16.6月。与克唑替尼类似，塞瑞替尼在血脑屏障中的穿透受到限制，基线脑转移患者接受塞瑞替尼疗效不佳，中位PFS仅10.7月。常见不良反应主要为消化道和血液学毒性。

二代ALK-TKI阿来替尼：ALEX研究比较阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，研究结果阿来替尼优于克唑替尼，阿来替尼一线治疗中位PFS 34.8月，中位OS未达到，整体人群ORR 82.9%。最常见的药物不良反应包括消化道、血液学毒性和皮疹。

二代ALK-TKI布格替尼：ALTA-1L研究比较布格替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效：布格替尼PFS优于克唑替尼。布格替尼一线治疗中位PFS 24.0月，中位OS未达到，整体人群ORR74%。不良反应与克唑替尼相比，布格替尼治疗早发性间质性肺炎发生率较高。

二代ALK-TKI恩沙替尼：EXALT-3研究比较二代ALK-TKI恩沙替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的多中心随机开放3期研究，恩沙替尼PFS优于克唑替尼，恩沙替尼一线治疗中位PFS 31.3月，中位OS未达到，整体人群ORR 74%。常见不良反应，皮疹为独特不良反应，发生率达68.7%。

二代ALK-TKI依奉阿克（TQ-B3139），TQ-B3139-III-01研究比较依奉阿克与克唑替尼治疗初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，研究结果提示依奉阿克较克唑替尼显著延长PFS，中位PFS达28.71月，ORR达81.68%，依奉阿克有效控制脑转移，颅内ORR达78.95%。最常见不良反应为消化道毒性，血液相关毒性低。

三代ALT-TKI洛拉替尼：CROWN研究比较洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，研究结果提示洛拉替尼PFS优于克唑替尼，经过5年的随访，洛拉替尼一线治疗中位PFS未达到，3年PFS率为64%，中位OS未达到，整体人群ORR 76%。洛拉替尼一线治疗的5年无颅内进展率高达92%，对于基线脑转移患者，洛拉替尼一线治疗5年无颅内进展率 83%。洛拉替尼治疗最常见不良事件是高甘油三酯血症、体重增加、高血压、认知影响、情绪影响、语言影响和精神影响。