BioArt生物艺术

2024-03-22 11:59 杭州 | 一心关注生命科学，只为分享更多优质内容。
撰文 | Qi
全球每年约有超200万人死于肝病，尽管扩大肝切除术（eHx）可为多发性肝癌患者提供根治的可能，但术后残存的肝细胞无法充分再生至维持或恢复原有肝功能是当前亟待解决的难题。之前的研究表明双特异性蛋白激酶MKK4是肝细胞再生的主要调节因子，shRNAmir介导的MKK4沉默能“唤醒”急慢性肝损伤中肝细胞的再生能力【1】，这无疑给终末期肝病患者带来了治疗希望，但目前仍缺乏能选择性靶向MKK4的小分子抑制剂。
近日，来自德国图宾根大学医院的Lars Zender 团队在Cell杂志上发表一篇题为First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure的文章，他们在此报告了首创新药MKK4小分子抑制剂HRX215的开发及功能表征，证明该药可预防肝切除术后肝衰竭（PHLF），并使猪在致死率达85%的肝切除模型中存活，不仅如此，由48名健康志愿者参与的临床I期试验数据支持HRX215的安全性和耐受性。这些发现提示HRX215可能代表人类PHLF和肝移植后小肝综合征（SFSS）患者的可行治疗选择。
该团队首先构建并利用MKK4 shRNA转基因小鼠来模拟MKK4全身长期抑制的效用并评估耐受性和安全性，证明其增强肝再生能力的同时，并未发现任何毒性及增加肝脏肿瘤发生风险的证据。该团队在MKK4与已知对MKK4有抑制潜力的BRAFV600E抑制剂vemurafenib结合的结构模型基础上进行优化，将小分子HRX215确定为候选药物。通过体内给药，他们发现HRX215仅能诱导部分肝切除术小鼠的肝细胞增殖，而对未经手术的小鼠无效，在酒精性脂肪性肝炎和慢性CCl4处理诱导的肝纤维化模型中，他们观察到HRX215的抗脂肪变性和抗纤维化功效，全血细胞计数和非靶向代谢组血分析结果均未显示任何与毒性相关变化。
猪肝切除模型能忠实反映人类肝脏再生，尽管80%肝切除模型是非致死性的，但85%的肝切除则会导致急性致死性PHLF，伴随肝脏蛋白质合成崩溃、代谢受损、胆红素水平升高和颅内压（ICP）升高等表型【2】。该团队首先在80%肝切除模型中探究HRX215效用，术前24小时起每12小时静脉注射HRX215，术后立即通过CT测定肝体积，43小时的CT成像显示安慰剂组新再生肝体积仅为160.0±23.5 mL，而HRX215治疗组再生体积可达251.8±13.6 mL。紧接着，他们测试了HRX215在85%肝切除术中的治疗潜力，通过连续监测生命体征、心电图、ICP以及所有相关血液参数，接受HRX215治疗的猪在术后并未表现出ICP值（人类急性肝衰竭发展的典型特征）的增加，相较于安慰剂组胆红素和天冬氨酸转氨酶的持续上升，治疗组仅出现短暂上升，随后下降，证明HRX215介导的肝再生能有效预防猪85%肝切除术后的致命性PHLF。
图2. HRX215可促进猪肝切除后的肝脏再生
为了评估HRX215在人类中的安全性和耐受性，该团队对48名男性健康志愿者进行了一项安慰剂对照的I期首次人体研究，未报告任何严重不良事件，且HRX215组和安慰剂组之间轻度至中度不良反应的数量相当，全血细胞计数显示两组之间没有显着差异，液相色谱-串联质谱结果也证实HRX215良好的药代动力学特征。
综上所述，这项工作报道了首创的MKK4小分子抑制剂HRX215 的研发和临床前表征，与siRNA、反义寡核苷酸等相比，小分子抑制剂具有起效快的优点，因此可用于治疗急性疾病。该工作除了证实MKK4抑制可增加肝切除术后的肝细胞增殖和肝脏再生外，还显示出抗脂肪变性功效和抗纤维化功效。因此，HRX215或可突破肝脏手术极限，为更多肝癌患者提供潜在的治疗选择，并克服当前肝移植领域器官短缺的难题。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023


参考文献


1. Wuestefeld, T., Pesic, M., Rudalska, R., Dauch, D., Longerich, T., Kang, T.W., Yevsa, T., Heinzmann, F., Hoenicke, L., Hohmeyer, A., et al. (2013). A Direct In Vivo RNAi Screen Identifies MKK4 as a Key Regulator of Liver Regeneration. Cell 153, 389–401.

2. Court, F.G., Laws, P.E., Morrison, C.P., Teague, B.D., Metcalfe, M.S., Wemyss-Holden, S.A., Dennison, A.R., and Maddern, G.J. (2004). Subtotal hepatectomy: a porcine model for the study of liver regeneration. J. Surg. Res. 116, 181–186.

想了解更多精彩内容，快来关注BioArt生物艺术
#热点引擎计划#
交流一下
抢沙发